硝酸铀酰致急性肾衰(ARF)大鼠拓扑替康静脉药代动力学的改变:腺苷A1拮抗剂(选择性/非选择性)是否能使拓扑替康在ARF中改变的动力学正常化?
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Mustafa S, Venkatesh P, Pasha K, Mullangi R, Srinivas NR
硝酸铀酰致急性肾衰(ARF)大鼠拓扑替康静脉药代动力学的改变:腺苷A1拮抗剂(选择性/非选择性)是否能使拓扑替康在ARF中改变的动力学正常化?
Xenobiotica. 2006 Dec;36(12):1239-58。
- PubMed ID
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17162470 (PubMed视图］
- 摘要
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在正常大鼠和硝酸铀酰致急性肾功能衰竭大鼠中进行了一系列多药探索性研究，以了解静脉托泊替康(TPT)作为模型底物的处置特征。使用甲氨蝶呤治疗时，正常大鼠的TPT倾向未发生改变，而使用probenecid治疗则增加了TPT的全身暴露。在硝酸铀酰诱导的急性肾功能衰竭(UN-ARF)大鼠中，与正常大鼠相比，TPT的全身暴露量增加，而在UN-ARF大鼠中，与UN-ARF诱导的大鼠相比，用probenecid治疗的TPT的肾脏清除率进一步降低。因此，当被动肾小球滤过途径无法消除时，TPT可能参与管状分泌途径。在UN-ARF大鼠中，咖啡因(一种非选择性腺苷A1受体拮抗剂)治疗TPT时，TPT的倾向没有正常化，而选择性腺苷A1受体拮抗剂(1,3-二丙基-8-苯基黄嘌呤，DPPX)通过改善肾功能使TPT的药代动力学倾向正常化。肾排泄研究表明，DPPX治疗后，ARF大鼠的CLR改善了近5倍。此外，我们发现不同组大鼠(正常大鼠、UN-ARF大鼠、DPPX处理大鼠、UN-ARF DPPX处理大鼠)制备的肝微粒体中TPT的定性稳定性/代谢模式相似。总而言之，使用药代动力学工具作为替代品，已经表明，在使用选择性腺苷A1拮抗剂DPPX治疗后，TPT的药代动力学倾向显著改善。