人卟啉素原合成酶的变构抑制。
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Lawrence SH, Ramirez UD, Selwood T, Stith L, Jaffe EK
人卟啉素原合成酶的变构抑制。
中国生物化学杂志，2009年12月18日;284(51):35807-17。doi: 10.1074 / jbc.M109.026294。Epub。
- PubMed ID
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19812033 (PubMed视图］
- 摘要
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Porphobilinogen synthase (PBGS)催化四吡啶(如血红素，叶绿素)生物合成的第一步。人体PBGS以高活性八聚体、低活性六聚体和交替二聚体构型的平衡形式存在，这些构型决定了进一步组装的化学计量学和结构。假定可以发现通过稳定六聚体来抑制人PBGS活性的小分子。这种分子，如果存在于环境中，可能会增强与PBGS活性降低相关的疾病状态，如铅中毒和ALAD卟啉症，后者与人类PBGS变体有关，其四元结构平衡向六聚体转移(Jaffe, E. K.和Stith, L. (2007) Am。j .的嗡嗡声。热内，80,329 -337)。人体PBGS的六聚体稳定抑制剂是通过将大约111000个结构硅预筛选(对接)到人体PBGS晶体结构的六聚体特异性表面腔中确定的。体外评价了77种化合物;其中3个在原位PAGE迁移率移位实验中提供了90-100%的八聚体向六聚体的转化。基于化学纯度，我们进一步评估了其中两种(ML-3A9和ML-3H2)对四元结构平衡和酶活性的影响。 Naturally occurring ALAD porphyria-associated human PBGS variants are shown to have an increased susceptibility to inhibition by both ML-3A9 and ML-3H2. ML-3H2 is a structural analog of amebicidal drugs, which have porphyria-like side effects. Data support the hypothesis that human PBGS hexamer stabilization may explain these side effects. The current work identifies allosteric ligands of human PBGS and, thus, identifies human PBGS as a medically relevant allosteric enzyme.