人P2Y12受体激动剂结合结构。
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张杰，张凯，高志刚，保莱塔S，张东，韩格夫，李涛，马林，张伟，穆勒CE，杨华，姜华，切列佐夫五世，Katritch五世，雅各布森KA, Stevens RC，吴波，赵强
人P2Y12受体激动剂结合结构。
自然科学。2014年5月1日;509(7498):119-22。doi: 10.1038 / nature13288。
- PubMed ID
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24784220 (PubMed视图］
- 摘要
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P2Y12受体(P2Y12R)是在人类中表达的P2YR家族的八个成员之一，是抑制血小板聚集的最突出的临床药物靶点之一。尽管P2Y12R的突变和建模研究为配体结合提供了有用的见解，但在分子水平上对P2Y12R的激动剂和拮抗剂的识别和功能仍然知之甚少。在这里，我们报道了人P2Y12R与完整激动剂2-甲基硫腺苷-5'-二磷酸(2MeSADP，内源性激动剂ADP的类似物)在2.5 a分辨率的复合物结构，以及对应的ATP衍生物2-甲基硫腺苷-5'-三磷酸(2MeSATP)在3.1 a分辨率的复合物结构。这些结构与P2Y12R与拮抗剂6-(4-(苄磺酰基)氨甲酰哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(AZD1283)的结构一起，揭示了细胞外区域核苷酸配体复合物和非核苷酸配体复合物之间的显著构象变化。对这些变化的进一步分析提供了对a类g蛋白偶联受体(GPCRs) delta组中不同配体结合景观的深入了解。激动剂和非核苷酸拮抗剂在P2Y12R中的取向不同，只有部分重叠的结合袋。激动剂结合的P2Y12R结构回答了长期以来围绕P2Y12R激动剂识别的问题，并揭示了与激动剂结合中未报道的几个残基的相互作用。据我们所知，作为GPCR中激动剂进入结合袋需要在高延展性的细胞外区域进行大规模重排的第一个例子，结构和对接研究因此将为激动剂和不同类别的拮抗剂对P2Y12R以及其他密切相关的P2YRs的药理学和作用机制提供宝贵的见解。