简单苯胺衍生物抑制拓扑异构酶II毒性安皂素的作用:药物-蛋白质相互作用的证据。

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Finlay GJ, Atwell GJ, Baguley BC

简单苯胺衍生物抑制拓扑异构酶II毒性安皂素的作用:药物-蛋白质相互作用的证据。

生态学报1999;11(6):249-54。

PubMed ID

10691026 (PubMed视图

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摘要

抗癌药物安司碱的作用似乎涉及到与DNA和拓扑异构酶II的分子相互作用。先前已经证明，DNA插入器可以抑制安草碱和其他几种拓扑异构酶II毒药的作用，可能是由于干扰了酶的DNA结合位点。我们在这里展示了药物分子如N-苯基甲烷磺酰胺，它模仿氨皂素的苯胺侧链，抑制了氨皂素对培养Lewis肺小鼠癌的细胞毒性，氨皂素类似物包括氨皂素和DACA (N-[2-(二甲氨基氨基)-乙基]吖啶-4-羧酰胺二盐酸盐)，以及依托波苷。与n -苯甲磺酰胺共孵育时，阿霉素的细胞毒性略有增加。安司碱的细胞毒性也在人Jurkat白血病、HCT-8结肠和HT-29结肠细胞系中被调节。由于o-AMSA是一种在邻位而不是在meta位置含有甲氧基的amsacrine类似物，已知作为抗肿瘤药物是不活跃的，因此比较了甲基- n -苯基氨基甲酸酯的邻位和meta甲氧基取代衍生物逆转amsacrine、asulacrine和DACA的细胞毒性的能力。邻位取代降低了活性，而元位取代略微增加了活性，这表明侧链与amsacrine所占据的位置相似。为了确定侧链变体是否积极抑制dna -拓扑异构酶II共价复合物的形成，培养的细胞用amsacrine或asulacrine处理，收获，并在电泳和Western blotting之前直接在丙烯酰胺凝胶上裂解，以鉴定非dna结合的拓扑异构酶II。可萃取拓扑异构酶II在amsacrine孵育的细胞中被耗尽，但与甲基- n -苯基氨基甲酸酯共培养后部分恢复。这一发现与低分子量分子可以通过与拓扑异构酶II直接相互作用来调节拓扑异构酶II中毒效应的假设一致。

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
Amsacrine	DNA拓扑异构酶2- α	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节