快——或者slow-inactivated国家偏好Na +通道抑制剂:模拟和实验研究。

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卡R, Lenkey N, Juhasz AO, Vizi ES,迈克

快——或者slow-inactivated国家偏好Na +通道抑制剂:模拟和实验研究。

公共科学图书馆第一版杂志。2010年6月17日,6 (6):e1000818。doi: 10.1371 / journal.pcbi.1000818。

PubMed ID

20585544 (在PubMed

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文摘

钠离子通道是研究药物靶点热点地区之一。钠通道抑制剂(如局部麻醉药、抗惊厥药物,那儿和止痛剂)施加的影响通过稳定的灭活构象频道。除了fast-inactivated构象,钠离子通道有几个不同的slow-inactivated构象状态。slow-inactivated状态的稳定提出了某些治疗应用是有利的。特殊电压协议是用来唤起缓慢的钠通道失活。假设功效的药物在这些协议表明slow-inactivated偏好。我们测试了这种假设在模拟使用四个典型的药物抑制机制(快或slow-inactivated状态偏好,与快或慢绑定动力学)和钠离子通道的动力学模型。出人意料地,我们发现,这些协议有效性(例如,转变的“稳态失活曲线缓慢”),并不是slow-inactivated国家偏好的一个可靠指标。慢慢将fast-inactivated state-preferring药物区别slow-inactivated state-preferring药物。另一方面,快速,slow-inactivated state-preferring药物往往优先影响发病和恢复,分别。 The robustness of these observations was verified: i) by performing a Monte Carlo study on the effects of randomly modifying model parameters, ii) by testing the same drugs in a fundamentally different model and iii) by an analysis of the effect of systematically changing drug-specific parameters. In patch clamp electrophysiology experiments we tested five sodium channel inhibitor drugs on native sodium channels of cultured hippocampal neurons. For lidocaine, phenytoin and carbamazepine our data indicate a preference for the fast-inactivated state, while the results for fluoxetine and desipramine are inconclusive. We suggest that conclusions based on voltage protocols that are used to detect slow-inactivated state preference are unreliable and should be re-evaluated.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
利多卡因	钠离子通道蛋白类型10亚基α	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节
利多卡因	钠离子通道蛋白类型5α亚基	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节
利多卡因	钠离子通道蛋白类型9α亚基	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节