一种有效的抗肿瘤药物TZT-1027与微管蛋白相互作用的特征。
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夏目漱石，渡边J，田木S，不二夫N，宫坂K，小林M
一种有效的抗肿瘤药物TZT-1027与微管蛋白相互作用的特征。
中华癌症杂志，2000年7月;91(7):737-47。
- PubMed ID
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10920282 (PubMed视图］
- 摘要
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TZT-1027是Pettit等人于1987年从印度洋海兔Dolabella auricularia中分离出的dolastatin 10的衍生物，是一种有效的抗微生物小管剂。我们比较了TZT-1027与dolastatin 10以及长春花生物碱vinblastine (VLB)， vincristine (VCR)和vindesine (VDS)的活性。TZT-1027和dolastatin 10在1 - 100 microM浓度依赖性抑制微管聚合，IC50值分别为2.2 +/- 0.6和2.3 +/- 0.7 microM。VLB、VCR和VDS在1 ~ 3 microM范围内抑制微管聚合，IC50值分别为2.7 +/- 0.6、1.6 +/- 0.4和1.6 +/- 0.2 microM，但在10 microM及以上浓度时抑制作用略有下降。TZT-1027还在0.3 -10微米时抑制味精诱导的微管蛋白聚合，IC50为1.2微米，而VLB仅在0.3 - 3微米时有效，IC50为0.6微米，并在10微米时引起所谓的微管蛋白“聚集”。通过Scatchard分析，[(3)H]VLB的结合位点为Kd 0.2 +/- 0.04 microM, Bmax 6.0 +/- 0.26 nM / mg蛋白;[(3)H]TZT-1027的结合位点为Kd 0.2 +/- 0.01 microM, Bmax 1.7 +/- 0.012 nM / mg蛋白，两者分别为高亲和力位点和低亲和力位点。3 +/- 1.46 microM和Bmax 11.6 +/- 0.83 nM / mg蛋白)。[(3)H]TZT-1027被dolastatin 10完全取代，但被VLB不完全取代。[(3)H] dolastatin 10和TZT-1027完全取代了VLB。此外，根据Lineweaver-Burk分析，TZT-1027阻止[(3)H]VLB以非竞争性的方式与微管蛋白结合。 TZT-1027 concentration-dependently inhibited both [(3)H]guanosine 5'-triphosphate (GTP) binding to and GTP hydrolysis on tubulin. VLB inhibited the hydrolysis of GTP on tubulin concentration-dependently to a lesser extent than TZT-1027, but no inhibitory effect of VLB on [(3)H]GTP binding to tubulin was evident even at 100 microM. Thus, TZT-1027 affected the binding of VLB to tubulin, but its binding site was not completely identical to that of VLB. TZT-1027 had a potent inhibitory effect on tubulin polymerization and differed from vinca alkaloids in its mode of action against tubulin polymerization.