激活的cdc42相关激酶Ack1通过雄激素受体酪氨酸磷酸化促进前列腺癌进展。
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Mahajan NP, Liu Y, Majumder S, Warren MR, Parker CE, Mohler JL, Earp HS, Whang YE
激活的cdc42相关激酶Ack1通过雄激素受体酪氨酸磷酸化促进前列腺癌进展。
美国科学院学报2007年5月15日;104(20):8438-43。Epub 2007年5月9日。
- PubMed ID
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17494760 (查看PubMed］
- 摘要
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雄激素受体(AR)的激活可能在前列腺癌的雄激素独立进展中起作用。AR激活的多种机制，包括酪氨酸激酶的刺激，已经被假设。我们和其他人最近发现活化的cdc42相关酪氨酸激酶Ack1参与晚期人类前列腺癌。在这里，我们提供了前列腺癌细胞中Ack1和AR相互作用的分子基础。激活Ack1促进LNCaP和LAPC-4前列腺异种移植瘤的雄激素独立生长，促进AR向雄激素响应增强子的募集，促进雄激素缺失下雄激素诱导基因的表达。heregulin刺激的HER2激活诱导Ack1激活和AR酪氨酸磷酸化。Ack1的敲低抑制了heregin依赖性的AR酪氨酸磷酸化、AR报告活性、雄激素刺激的基因表达和AR招募。Ack1在雄激素和肾上腺素刺激后被招募到雄激素反应增强子中。在18例原发性雄激素非依赖性前列腺肿瘤样本中，有8例检测到酪氨酸磷酸化的AR蛋白，并与酪氨酸磷酸化的Ack1蛋白检测相关联。在雄激素依赖性肿瘤和良性前列腺样本中，两者的水平都没有升高。 Activated Ack1 phosphorylated AR protein at Tyr-267 and Tyr-363, both located within the transactivation domain. Mutation of Tyr-267 completely abrogated and mutation of Tyr-363 reduced Ack1-induced AR reporter activation and recruitment of AR to the androgen-responsive enhancer. Expression of AR point mutants inhibited Ack1-driven xenograft tumor growth. Thus, Ack1 activated by surface signals or oncogenic mechanisms may directly enhance AR transcriptional function and promote androgen-independent progression of prostate cancer. Targeting the Ack1 kinase may be a potential therapeutic strategy in prostate cancer.