Ack1酪氨酸激酶抑制剂对非配体依赖性雄激素受体活性的影响。
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Mahajan K, Challa S, Coppola D, Lawrence H, Luo Y, Gevariya H, Zhu W, Chen YA, Lawrence NJ, Mahajan NP
Ack1酪氨酸激酶抑制剂对非配体依赖性雄激素受体活性的影响。
前列腺病学杂志，2010年9月1日;70(12):1274-85。doi: 10.1002 / pros.21163。
- PubMed ID
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20623637 (PubMed视图］
- 摘要
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背景:雄激素受体(AR)在雄激素依赖型和雄激素非依赖型前列腺癌(AIPC)的进展中都起着至关重要的作用。配体无关的AR激活在AIPC或去势抵抗性前列腺癌(CRPC)中通常与不良预后相关。最近，酪氨酸激酶Ack1已被证明通过磷酸化酪氨酸267来调节AR活性，这一事件被证明对AIPC的生长至关重要。然而，在雄激素耗尽的环境中，一种小分子抑制剂能否缓解Ack1激活，足以消除AR调控启动子上的AR活性尚不清楚。方法:我们生成了两个关键资源，特异性识别pTyr267-AR的抗体，并合成了ack1,4 -氨基-5,6-联芳基呋喃[2,3-d]嘧啶的小分子抑制剂(这里称为AIM-100)，以测试AIM-100是否调节配体无关的AR活性并抑制前列腺细胞生长。结果:前列腺组织芯片分析表明，Ack1 Tyr284磷酸化与前列腺癌患者的疾病进展呈正相关，与前列腺癌患者的生存期呈负相关。有趣的是，在激活的Ack1表达或EGF刺激的前列腺细胞中，pTyr267-AR的表达及其转录激活均不受抗雄激素的影响。然而，Ack1抑制剂AIM-100不仅能抑制Ack1的激活，还能抑制pTyr267-AR磷酸化，抑制AR与PSA、NKX3.1和TMPRSS2启动子的结合，抑制AR的转录活性。结论:Ack1 Tyr284磷酸化是前列腺癌进展的预后因子，抑制Ack1活性可能是治疗AIPC的新型治疗药物。