雄激素受体中非甾体配体调节的结构基础。
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陈杰，陈建民，陈建民，陈建民
雄激素受体中非甾体配体调节的结构基础。
生物化学杂志，2005年11月11日;280(45):37747-54。Epub 2005年8月29日。
- PubMed ID
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16129672 (PubMed视图］
- 摘要
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雄激素受体(AR)区分激动剂和拮抗剂配体的机制尚不清楚。AR拮抗剂目前用于治疗前列腺癌。然而，突变通常发生在将这些化合物转化为激动剂的患者身上。最近，我们的实验室发现了选择性雄激素受体调节剂，其结构类似于非甾体AR拮抗剂比卡鲁胺和羟氟他胺，但以组织选择性的方式作为雄激素受体的激动剂。为了研究为什么配体和受体的细微结构变化(即突变)会导致活性的剧烈变化，我们通过晶体学和位点定向突变研究了非甾体AR配体的结构-活性关系，比较了r -比卡鲁胺、羟氟胺和先前报道的两种非甾体雄激素S-1和R-3的结合构象。这些研究为非甾体配体与野生型AR相互作用的机制提供了第一个晶体学证据。我们已经证明，Trp-741、Thr-877和Met-895的位置诱导变化允许配体在AR结合袋内调节，并且当与T877A AR变体结合时，存在水介导的与Leu-873的主氧和羟基氟胺酮的氢键。此外，我们还证明R-bicalutamide可刺激携带M895T点突变的AR的转录激活。总的来说，这些研究为基于受体的非甾体AR激动剂和拮抗剂的药物设计提供了关键的新见解。