T877A人雄激素受体配体结合域与醋酸环丙孕酮络合的晶体结构为配体诱导的构象变化和基于结构的药物设计提供了思路。
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Bohl CE, Wu Z, Miller DD, Bell CE, Dalton JT
T877A人雄激素受体配体结合域与醋酸环丙孕酮络合的晶体结构为配体诱导的构象变化和基于结构的药物设计提供了思路。
生物化学杂志2007 5月4日;282(18):13648-55。Epub 2007年2月20日。
- PubMed ID
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17311914 (在PubMed］
- 摘要
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醋酸环丙孕酮(CPA)是临床上用于治疗前列腺癌的甾体抗雄激素。与雄激素受体(AR)的类固醇激动剂(如双氢睾酮，R1881)相比，CPA在结构上更笨重，因此似乎与目前可用的AR配体结合域(LBD)的x射线晶体结构中观察到的结合袋不相容。我们在T877A变体中解决了与CPA在1.8A处结合的人类AR LBD的x射线晶体结构，这种突变已知可以增加CPA的激动剂活性，从而促进受体的纯化和晶体形成。药物复杂。该结构表明，与迄今发表的所有其他AR LBD晶体结构相比，CPA的17 α -醋酸酯基团的体诱导Leu-701侧链的运动，导致螺旋11的c端部分展开，螺旋11和12之间的环移位。这种结构的改变导致AR结合腔的扩展，包括由Leu-701、Leu-704、Ser-778、Met-780、phi -876和Leu-880边界的额外口袋。此外，我们发现CPA在与T877A突变体相似的低纳摩尔浓度下调用L701A AR的转录激活。我们在糖皮质激素受体(GR)和孕酮受体中构建了类似的突变，并发现CPA在M560A GR中也被转化为一种强效激动剂。总之，这些数据为基于结构的药物设计提供了信息，阐明了AR LBD的灵活区域，并为CPA如何拮抗AR和GR提供了见解。