人类雄激素受体配体结合域与EM5744复合物的结构特征，EM5744是一种合理设计的甾体配体，具有指向螺旋12的庞大链。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
Cantin L, Faucher F, Couture JF, de Jesus-Tran KP, Legrand P, Ciobanu LC, Frechette Y, Labrecque R, Singh SM, Labrie F, Breton R
人类雄激素受体配体结合域与EM5744复合物的结构特征，EM5744是一种合理设计的甾体配体，具有指向螺旋12的庞大链。
中国生物化学杂志，2007 10月19日;282(42):30910-9。Epub 2007 8月21日。
- PubMed ID
-
17711855 (PubMed视图］
- 摘要
-
抗雄激素通常用于治疗雄激素依赖性疾病。不幸的是，目前使用的药物对人AR (hAR)具有非常弱的亲和力，因此需要开发新的高亲和力类固醇抗雄激素。我们的化合物是专门设计来阻止移动羧基端螺旋12的重新定位，这阻碍了位于AR配体结合域(ARLBD)的配体依赖的转激活功能(AF-2)。利用hARLBD的晶体结构，我们首次发现H12可以通过位于雄激素类固醇核C18原子上的链从配体结合袋(LBP)直接到达。因此合成了一组5 α -二氢睾酮衍生的分子，并测试了它们与hAR结合并作为拮抗剂的能力。虽然大多数具有非常高亲和力的hAR是激动剂，但也获得了一些非常有效的拮抗剂，证实了C18链的结构重要性。为了了解C18链在其激动/拮抗特性中的作用，以1.65-A分辨率测定了与其中一种激动剂EM5744络合的hARLBD的结构。我们已经确定了涉及Gln(738)， Met(742)和His(874)的新的相互作用，这解释了该化合物的高亲和力和其庞大的链无法阻止H12的重新定位。这些结构信息将有助于改进C18原子上的链的结构，以获得高效的h12导向的甾体抗雄激素。