一种雄激素受体上的表面，用于变构调节辅激活子的结合。
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Estebanez-Perpina E, Arnold LA, Nguyen P, Rodrigues ED, Mar E, Bateman R, Pallai P, Shokat KM, Baxter JD, Guy RK, Webb P, fletcher RJ
一种雄激素受体上的表面，用于变构调节辅激活子的结合。
美国科学院学报，2007年10月9日;104(41):16074-9。Epub 2007年10月2日。
- PubMed ID
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17911242 (PubMed视图］
- 摘要
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目前抑制核受体(NR)活性的方法针对激素结合袋，但面临局限性。我们已经提出，与核受体表面结合的抑制剂可能克服这些限制，这些抑制剂介导受体结合伙伴的组装。雄激素受体(AR)在前列腺癌中起着核心作用，但由于抗雄激素抵抗通常会发展，传统抑制剂在癌症治疗中失去效力。我们进行了功能和x射线筛选，以确定结合AR表面的化合物，并阻断AR激活函数2 (AF-2)的辅活化剂的结合。检测到四种化合物可以阻断共激活剂在溶液中与IC(50)约50微米的结合，并抑制细胞中的AF-2活性:三种非甾体抗炎药物和甲状腺激素3,3'，5-三碘甲状腺乙酸。虽然AR表面的化合物显示出AF-2的弱结合，但最有效的抑制剂优先结合到以前未知的调节表面裂缝，称为结合功能(BF)-3，这是前列腺癌和雄激素不敏感综合征突变的已知靶点。x射线结构分析表明，3,3'，5-三碘甲状腺乙酸与BF-3的结合重塑了相邻的相互作用位点AF-2，削弱了辅激活子的结合。形成BF-3的残基突变抑制AR功能和AR AF-2活性。我们认为BF-3是一个以前未被认识的变构调节位点，可能是AR在体内活性的一个药物靶点。