来自完全雄激素不敏感受试者的自然突变雄激素受体的功能特征。
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Brown TR, Lubahn DB, Wilson EM, French FS, Migeon CJ, Corden JL
来自完全雄激素不敏感受试者的自然突变雄激素受体的功能特征。
《分子内分泌》1990年12月;4(12):1759-72。
- PubMed ID
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2082179 (在PubMed］
- 摘要
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雄激素受体(AR)突变被认为会导致46,xy人类受试者完全雄激素不敏感(CAIS)，这些受试者具有女性表型，尽管其血浆睾酮浓度正常成年男性。对CAIS患者培养的皮肤成纤维细胞中AR结合的分析显示，AR (AR-)或正常水平的AR (AR+)结合明显缺失。在几例CAIS、AR-患者中，基因组DNA的Southern印迹分析未检测到显著的AR突变，培养的生殖器皮肤成纤维细胞的聚(A+) RNA的Northern印迹中出现正常大小的10千碱基mRNA。我们使用聚合酶链式反应扩增了CAIS患者AR基因中的单个外显子，并在三个受试者中发现了点突变。在一个AR-受试者(R774C)中，氨基酸774由精氨酸(CGC)变为半胱氨酸(TGC)，在另一个AR-受试者(R831Q)中，精氨酸(CGA)在831位变为谷氨酰胺(CAA)，在一个AR+受试者(V866M)中，866位蛋氨酸(ATG)取代缬氨酸(GTG)。将野生型和突变型AR cDNA克隆转染COS细胞，通过免疫印迹法检测AR蛋白。AR突变体R774C和R831Q转染的细胞缺乏AR配体结合活性，而AR突变体V866M转染的细胞存在AR配体结合活性。在转染了AR突变体V866M的细胞中，雄激素结合的表观亲和力比野生型AR低6倍。当野生型AR转染到细胞中时，MMTV-CAT报告基因的转录激活是雄激素依赖和特异性的，在生理浓度(10(-10)M雄激素)下几乎达到最大值，而AR突变体R774C和R831Q即使在10(-8)M雄激素浓度下也不能刺激CAT活性。AR突变体V866M能够刺激CAT活性，但雄激素剂量依赖转移到激素药理学浓度超过体内水平。人类CAIS的分子基础表现出遗传异质性。 Our study shows that some cases of CAIS are explained by an inability to form a functional AR-steroid complex and hence, the AR is unable to activate transcription of genes essential for male sex differentiation during fetal development.