雄激素受体基因扩增:前列腺癌雄激素剥夺治疗失败的可能分子机制。
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Koivisto P, Kononen J, Palmberg C, Tammela T, Hyytinen E, Isola J, Trapman J, Cleutjens K, Noordzij A, Visakorpi T, Kallioniemi OP
雄激素受体基因扩增:前列腺癌雄激素剥夺治疗失败的可能分子机制。
Cancer res 1997 1月15日;57(2):314-9。
- PubMed ID
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9000575 (在PubMed］
- 摘要
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前列腺癌在内分泌治疗过程中的进展是一个主要的临床问题，其分子机制仍然知之甚少。雄激素受体(AR)基因的扩增最近被描述为复发性前列腺癌患者的雄激素剥夺治疗失败。为了评估AR基因扩增是前列腺癌雄激素剥夺疗法失败的原因，我们研究了AR基因扩增是否导致基因过表达，扩增的AR基因是否结构完整，AR扩增的肿瘤是否具有明显的生物学和临床特征。我们收集了54例前列腺癌患者的肿瘤标本，这些患者在治疗失败后局部复发。在26例病例中，治疗前来自同一患者的成对原发肿瘤标本也可用。15例(28%)复发的耐药肿瘤，而未治疗的原发肿瘤均无AR基因扩增，荧光原位杂交检测结果显示。根据单链构象多态性分析，在13例AR扩增病例中，除1例外，其余均为野生型AR基因。在一个肿瘤中，在密码子674的激素结合区域发现了一种可能导致Gly -> Ala取代的突变，但功能研究表明，这种突变没有改变受体的交易激活特性。通过原位杂交，AR扩增与基因mRNA表达水平显著增加相关。临床病理相关性显示，AR扩增最可能发生在最初对内分泌治疗反应良好且反应持续时间超过12个月的肿瘤中。 Tumors that recurred earlier or those that showed no initial therapy response did not contain AR amplification. The median survival time after recurrence was two times longer for patients with AR amplification in comparison to those with no amplification (P = 0.03, Willcoxon-Breslow test). In conclusion, failure of conventional androgen deprivation therapy in prostate cancer may be caused by a clonal expansion of tumor cells that are able to continue androgen-dependent growth despite of the low concentrations of serum androgens. Amplification and the increased expression of a wild-type AR gene may play a key role in this process.