部分雄激素不敏感及其与预测的雄激素受体配体结合域三维结构的相关性。
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Yong EL, Tut TG, Ghadessy FJ, Prins G, Ratnam SS
部分雄激素不敏感及其与预测的雄激素受体配体结合域三维结构的相关性。
《分子细胞内分泌》1998年2月;137(1):41-50。
- PubMed ID
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9607727 (查看PubMed］
- 摘要
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人类雄激素受体(AR)的遗传缺陷可引起广泛的雄激素不敏感综合征(AIS)，范围从表型女性完全性AIS患者;部分AIS患者生殖器模糊;到轻度AIS的男性不育。这些缺陷大部分是由于点突变导致的氨基酸取代。然而，目前还不清楚为什么某些突变会导致部分AIS，而在同一外显子上的其他突变会导致完全综合征。我们报告了一个由于AR配体结合域(LBD)密码子758的点突变导致的部分AIS病例，该突变将密码子的意义从天冬酰胺改变为苏氨酸(N758T)。突变受体与DHT结合亲和力正常，但在患者的成纤维细胞和转染COS-7细胞中分离动力学异常。突变体AR是热变性的，当用含有雄激素反应元件的报告基因检测时，导致受体的转激活能力约降低50%。虽然AR LBD的三维结构尚不清楚，但甾体受体超家族成员，维甲酸- x受体(rxr - α)的同源区域已经结晶，可以比较rxr - α和AR的对齐氨基酸序列。突变N758T位于第5个α -螺旋(H5)和第1个β -链(S1)之间的预测连接区。通常，导致部分AIS的突变倾向于聚集在位于AR LBD结构螺旋之间的预测链接区。 Most strikingly, the predicted linker regions contain over 70% of the mutant ARs associated with prostate cancer in the LBD. The occurrence of mutations associated with both partial AIS and prostate cancer in the same predicted linker regions, suggest that this clustering is not coincidental and that the predicted linker regions are likely to have important, but subtle, roles in defining androgen binding and ligand specificity.