在新的人类前列腺癌细胞系MDA PCa 2a的雄激素受体中发现了两个突变。
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赵XY, Boyle B, Krishnan AV, Navone NM, Peehl DM, Feldman D
在新的人类前列腺癌细胞系MDA PCa 2a的雄激素受体中发现了两个突变。
中华泌尿外科杂志1999年12月;162(6):2192-9。
- PubMed ID
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10569618 (在PubMed］
- 摘要
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目的:我们在一种新的人类前列腺癌细胞系MDA PCa 2a中鉴定了雄激素受体(AR)，该细胞系最近从一名肿瘤表现出雄激素独立生长的患者的骨转移中建立。材料和方法:通过测量DHT和R1881对细胞生长和PSA分泌的影响来评估这些细胞的雄激素反应性。用Scatchard分析AR蛋白的亲和力和丰度。利用基于PCR的策略，对AR基因的整个编码区基因组DNA进行测序，以确定可能的突变。结果:这些细胞表达丰富的AR (Nmax = 685 +/- 149 fmol./mg)。但AR与DHT的结合亲和力(Kd)仅为25 nM，与LNCaP前列腺癌细胞中的突变AR (Kd = 0.5 nM)或MCF-7乳腺癌细胞中的野生型AR (Kd = 0.4 nM)的亲和力相比，约低50倍。在AR基因的配体结合区域发现了两个突变，L701H和T877A。与LNCaP细胞相比，新细胞系对DHT和R1881以及其他雄激素如睾酮、雄烯二酮和DHEA的反应明显较弱。与LNCaP细胞相似，MDA PCa 2a细胞中AR的配体特异性似乎是放松的，非雄激素如孕酮和雌二醇作为激动剂，尽管其效力低于LNCaP细胞。有趣的是，在缺乏雄激素的情况下，新细胞系表达的PSA基线水平比LNCaP高15倍。 CONCLUSIONS: Two mutations were identified in the AR gene of the MDA PCa 2a cell line that are likely responsible for the decreased androgen sensitivity and altered ligand specificity observed in these cells. Thus, this new cell line with partial androgen responsiveness and PSA expression can serve as a functionally relevant model system of bone metastatic prostate cancer, and can be used to investigate the role of AR mutations in prostate cancer and its progression to androgen independence.