人类雄激素受体基因配体结合域突变导致N端和c端结构域之间的相互作用中断。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
Jaaskelainen J, Deeb A, Schwabe JW, Mongan NP, Martin H, Hughes IA
人类雄激素受体基因配体结合域突变导致N端和c端结构域之间的相互作用中断。
journal of Mol Endocrinol; 2006 04;36(2):361-8。
- PubMed ID
-
16595706 (在PubMed］
- 摘要
-
雄激素受体(AR)配体结合域(LBD)的大多数突变破坏了天然配体:双氢睾酮和睾酮的结合。一些AR LBD突变不影响配体结合，但它们破坏雄激素诱导的n端基序FXXLF和c端激活功能2 (AF2)的相互作用。由于N-/ c端相互作用需要与体内具有雄激素活性的激动剂结合，因此与表型密切相关。为了进一步研究这一问题，我们在剑桥双性人数据库中搜索必威国际app了在配体结合正常的AR LBD中检测到错义突变的患者。选择6个突变(D695N, Y763C, R774H, Q798E, R855H和L907F)，通过定点突变引入pSVAR和pM-LBD质粒。以pGRE-LUC为报告载体，采用双荧光素酶法检测野生型和突变型雄激素受体(pSVAR)的交易激活潜能。以野生型和突变的AR LBD (pM-LBD)、pVP16-rAR-(5-538)(编码大鼠氨基末端AR)和pCMX-UAS-TK-LUC为报告因子，通过哺乳动物双杂交试验研究N-/ c端相互作用。AR LBD突变D695N、R774H和L907F表现出最小的交易能力，N-/ c端相互作用完全中断。突变Y763C和R885H具有一定剂量依赖性的剩余交易电位，N-/ c端相互作用最小。Q798E具有良好的交易活性，仅表现出轻微的N-/ c端相互作用减弱。 With the selected mutations, N-/C-terminal interaction correlated well with AR transactivation and the phenotype. Disrupted N-/C-terminal interaction is capable of providing the mechanism for androgen-insensitivity syndrome in most cases where the mutation in the LBD does not disrupt ligand binding. Furthermore, mutations leading to the disrupted N-/C-terminal interaction can be localized to certain critical regions in the three-dimensional structure of the AR LBD. Our study shows that apart from the previously reported regions, regions just before helix 3, between helices 5 and 6, and at helix 10 are also important for AR N-/C-terminal interaction.