泛素偶联酶UBCH8靶向活性fms样酪氨酸激酶3进行蛋白酶体降解。
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Buchwald M, Pietschmann K, Muller JP, Bohmer FD, Heinzel T, Kramer OH
泛素偶联酶UBCH8靶向活性fms样酪氨酸激酶3进行蛋白酶体降解。
白血病。2010年8月;24(8):1412-21。doi: 10.1038 / leu.2010.114。Epub 2010 5月27日。
- PubMed ID
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20508617 (PubMed视图］
- 摘要
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III类受体酪氨酸激酶fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)调节正常的造血和免疫功能。然而，组成型活性突变体FLT3 (FLT3- itd)导致转化，并与急性髓系白血病(AML)患者的不良预后有关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)可以抵消基因表达谱失调和降低癌蛋白稳定性，这使其成为AML治疗的候选药物。然而，这些药物具有多效性，通常不清楚它们如何纠正致癌转录组和蛋白质组。我们在这里报道了用HDACi LBH589处理AML细胞诱导泛素偶联酶UBCH8和FLT3-ITD的降解。获得和丧失功能的方法表明UBCH8和泛素连接酶SIAH1与FLT3-ITD发生物理相互作用，并靶向FLT3-ITD进行蛋白酶体降解。这些泛素化酶对野生型FLT3的影响要小得多。此外，FLT3磷酸化的生理和药理学刺激、FLT3- itd自磷酸化的抑制以及激酶失活的FLT3- itd的分析表明，酪氨酸磷酸化决定了蛋白酶体对FLT3和FLT3- itd的降解。这些结果为HDACi和UBCH8位点的抗白血病活性提供了新的见解，它们主要涉及细胞核中的过程，作为以前未被认识到的FLT3-ITD稳定性和白血病细胞存活的重要调节因子。