造血Flt3信号复合物细胞外组装的结构见解。
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Verstraete K, Vandriessche G, janar M, Elegheert J, Shkumatov AV, Desfosses A, Van Craenenbroeck K, Svergun DI, Gutsche I, Vergauwen B, Savvides SN
造血Flt3信号复合物细胞外组装的结构见解。
《血》2011年7月7日;118(1):60-8。doi: 10.1182 / - 2011 - 01 - 329532血。Epub 2011 3月9日。
- PubMed ID
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21389326 (PubMed视图］
- 摘要
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III类受体酪氨酸激酶(RTKIII) fms样酪氨酸激酶受体3 (Flt3)及其细胞因子配体(FL)通过建立对造血祖细胞和抗原呈递树突状细胞的发育和稳态至关重要的信号级联，在造血和免疫系统中发挥核心作用。然而，Flt3也是血液系统恶性肿瘤中最常突变的受体之一，目前是急性髓系白血病的主要预后因素和临床靶点。在这里，我们报道了Flt3配体-受体复合物的结构基础，并揭示了一种与迄今为止任何其他RTKIII/V复合物不同的意料之外的细胞外组装。FL通过位于Flt3胞外结构域3尖端的一个非常紧密的结合表位诱导Flt3的二聚化，它调用了一个缺乏同型受体相互作用的三元复合物。Flt3与同源受体的比较以及可用的FL突变数据使我们能够合理地解释Flt3细胞外组装的独特特征。此外，对复合物形成的热力学解剖指出了一个明显的由焓驱动的结合事件耦合到熵惩罚。总之，我们的数据表明，高亲和力Flt3:FL复合物部分是由FL上一个预先形成的结合表位驱动的，这让人回忆起“锁-钥匙”结合模式，从而为拮抗剂设计奠定了基础。