白血病药物伊马替尼与人醌还原酶2 (NQO2)结合的结构。
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边锋JA，汉切尔O，苏格蒂-富尔加G，库里扬J
白血病药物伊马替尼与人醌还原酶2 (NQO2)结合的结构。
BMC Struct biology, 2009 Feb 24;9:7。doi: 10.1186 / 1472-6807-9-7。
- PubMed ID
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19236722 (PubMed视图］
- 摘要
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背景:伊马替尼是首个进入临床的针对慢性髓性白血病的药物，对Abl、Kit和PDGFR激酶表现出优异的疗效和特异性。最近为寻找与伊马替尼结合的脱靶蛋白而进行的筛选确定了氧化还原酶NQO2，这是一种在慢性髓性白血病细胞系中磷酸化的黄蛋白。结果:我们检测了Abl激酶抑制剂伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼对NQO2活性的抑制作用，得到的IC50值分别为80 nM、380 nM和>100 microM。利用电子吸收光谱，我们发现伊马替尼结合导致NQO2中黄素假体基周围蛋白质环境的扰动。我们在1.75 A的分辨率下确定了伊马替尼与人NQO2配合物的晶体结构，揭示了伊马替尼与黄素异异氧嗪环附近的酶活性位点结合。我们发现NQO2的磷酸化对酶活性的影响很小，因此可能调节NQO2功能的其他方面。结论:伊马替尼-NQO2复合物的结构表明，伊马替尼通过与底物竞争活性位点抑制NQO2活性。伊马替尼与NQO2结合时的整体构象类似于在一些激酶复合物中观察到的折叠构象。伊马替尼与活性位点边缘残基的相互作用解释了NQO2对伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼的结合选择性。这些相互作用也为这些化合物缺乏对相关氧化还原酶NQO1的抑制提供了理论依据。 Taken together, these studies provide insight into the mechanism of NQO2 inhibition by imatinib, with potential implications for drug design and treatment of chronic myelogenous leukemia in patients.