重组kringle IV-10人载脂蛋白模块(a):结构、配体结合模式和生物学相关性。

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莫查尔金I，程B，克莱佐维奇O，斯坎努AM，图林斯基A

重组kringle IV-10人载脂蛋白模块(a):结构、配体结合模式和生物学相关性。

生物化学。1999 2月16日;38(7):1990-8。

PubMed ID

10026282 (在PubMed

］

摘要

脂蛋白(a) [Lp(a)]载脂蛋白(a) [apo(a)]的kringle模块与纤溶酶原kringle 4高度同源(75-94%)，与后者一样是自主的结构和功能单元。Apo(a)包含14-37个kringle 4 (KIV)重复序列，分为10个类(1-10)。Lp(a)通过KIV-10中的赖氨酸结合位点(LBS)与赖氨酸- sepharose结合(与纤溶酶原K4的同源性为88%)。然而，发生在恒河猴和偶尔在人类中的W72R取代导致KIV-10和Lp的赖氨酸结合能力受损(a)。通过测定KIV-10/M66 (M66变体)的非配体和配体[epsilon-aminocaproic acid (EACA)]结合模式的结构和重组KIV-10/M66R72 (W72R突变体)的结构，研究了上述问题。此外，对序列多态性(M66T约占人类42-50%)的EACA配体结构进行了重新检测(KIV-10/T66/EACA)。KIV-10/M66、KIV-10/M66/EACA和KIV-10/T66/EACA的分子结构高度等结构，表明环状物的LBS是在配体结合之前预先形成的。三个水分子从EACA结合槽的位移和R35的移动使胍基靠近EACA的羧酸基，以帮助R71稳定配体的阴离子基是伴随配体结合的唯一变化。两种EACA结构都是嵌入的结合模式，利用所有三个结合中心(阴离子，疏水，阳离子)，如纤溶酶原kringle 1和4。本研究确定的KIV-10/T66/EACA结构与之前报道的KIV-10/T66/EACA结构不同[Mikol, V.， Lo Grasso, P. V.和，Boettcher, B. R. (1996) J. Mol. Biol. 256,751 -761]， KIV-10/T66/EACA结构在不同的晶体体系中结晶，显示出一种非结合的结合模式，其中只有EACA的氨基与LBS的阴离子中心相互作用。 The remainder of the ligand extended into solvent perpendicular to the kringle surface, leaving the hydrophobic pocket and the cationic center of the LBS unoccupied. The structure of recombinant KIV-10/M66R72 shows that R72 extends along the ligand binding groove parallel to the expected position of EACA toward the anionic center (D55/D57) and makes a salt bridge with D57. Thus, the R72 side chain mimics ligand binding, and loss of binding ability is the result of steric blockage of the LBS by R72 physically occupying part of the site. The rhesus monkey lysine binding impairment is compared with that of chimpanzee where KIV-10 has been shown to have a D57N mutation instead.

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药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
氨基己酸	Plasminogen	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节