非锌介导的碳酸酐酶抑制:香豆素是一类新的自杀抑制剂。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
Maresca A, Temperini C, Vu H, Pham NB, Poulsen SA, Scozzafava A, Quinn RJ, Supuran CT
非锌介导的碳酸酐酶抑制:香豆素是一类新的自杀抑制剂。
化学学报。2009 3月4日;131(8):3057-62。doi: 10.1021 / ja809683v。
- PubMed ID
-
19206230 (PubMed视图］
- 摘要
-
锌金属酶碳酸酐酶II (CA, EC 4.2.1.1)与最近发现的天然产物香豆素衍生物6-(1s -羟基-3-甲基丁基)-7-甲氧基- 2h -铬酸-2- 1之间的x射线晶体结构表明，香豆素水解产物是一种顺-2-羟基-肉桂酸衍生物，而不是母香豆素结合在酶的活性位点上。结合抑制剂表现出一种延伸的双臂构象，有效地堵塞酶活性位点的入口，而不与催化关键的锌离子相互作用。该抑制剂被夹在Phe131和Asn67/Glu238sym之间，Phe131与该抑制剂形成了沿面叠加，而Asn67/Glu238sym与该抑制剂形成了极性和氢键相互作用。这种不寻常的结合模式，在抑制剂分子和活性位点金属离子之间没有相互作用，以前没有观察到这种酶类，并为未来的药物设计运动提供了新的机会，以针对一种与经典抑制剂(如临床使用的磺胺类药物和磺胺类药物)有很大不同的抑制模式。一些结构简单的香豆素支架也显示出抑制所有13种催化活性的哺乳动物CA异构体，抑制常数从纳摩尔到毫摩尔不等。抑制作用与时间有关，在6 h后观察到最大抑制作用。