微管动力学、有丝分裂阻滞和凋亡:betaiii微管蛋白的药物诱导差异效应。
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Gan PP, McCarroll JA, Po'uha ST, Kamath K, Jordan MA, Kavallaris M
微管动力学、有丝分裂阻滞和凋亡:betaiii微管蛋白的药物诱导差异效应。
中华肿瘤杂志，2010年5月;9(5):1339-48。doi: 10.1158 / 1535 - 7163. - mct - 09 - 0679。Epub 2010 5月4日。
- PubMed ID
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20442307 (PubMed视图］
- 摘要
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betaIII-tubulin的过表达与一系列肿瘤类型对TBA的耐药性相关。我们之前的研究表明，小干扰RNA沉默betaIII-tubulin表达可使非小细胞肺癌细胞对TBAs超敏。为了确定betaIII-tubulin是否通过差异调节微管行为来介导其对药物诱导的有丝分裂阻滞和细胞死亡的影响，我们在稳定表达绿色荧光蛋白- betaIII-tubulin的H460非小细胞肺癌细胞中分析了betaIII-tubulin敲低对微管动力学的影响。在三种长春新碱和紫杉醇浓度下检查间期细胞，(a)抑制细胞增殖，(b)诱导5%至10%的有丝分裂停止，(c)诱导30%至40%的有丝分裂停止。在没有任何一种药物的情况下，betaiii -微管蛋白敲除没有引起微管动态不稳定性的显著变化。在2 nmol/L长春新碱(IC(50))下，与对照组(-6.5%)相比，betaiii -微管蛋白敲除的整体微管动力学显著被抑制(-31.2%)。紫杉醇也得到了类似的结果，这表明在低药物浓度下，betaIII-tubulin的抑制通过增强微管动力学的稳定性而诱导超敏反应。在较高药物浓度(>或=40 nmol/L长春新碱;>或=20 nmol/L紫杉醇)，与对照细胞相比，betaIII-tubulin敲低导致对微管动力学的抑制作用显著降低，有丝分裂阻滞很少或没有进一步增加。重要的是，凋亡通过betaiii微管蛋白的抑制而显著增加，而不依赖于进一步抑制微管动力学和有丝分裂阻滞。 These results show that betaIII-tubulin knockdown enhances the effectiveness of TBAs through two mechanisms: suppression of microtubule dynamics at low drug concentrations and a mitosis-independent mechanism of cell death at higher drug concentrations.