GC-1选择性甲状腺激素受体异构体的结构基础。
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Bleicher L, Aparicio R, Nunes FM, Martinez L, Gomes Dias SM, Figueira AC, Santos MA, Venturelli WH, da Silva R, Donate PM, Neves FA, Simeoni LA, Baxter JD, Webb P, Skaf MS, Polikarpov I
GC-1选择性甲状腺激素受体异构体的结构基础。
BMC结构生物学2008年1月31日;8:8。doi: 10.1186 / 1472-6807-8-8。
- PubMed ID
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18237438 (PubMed视图］
- 摘要
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背景:甲状腺受体TRalpha和TRbeta参与代谢、胆固醇水平和心脏活动等重要生理功能。TRbeta亚型激活可以促进代谢和降低胆固醇水平，而TRalpha激活会影响心率。因此，选择性促甲状腺药物已被开发为治疗肥胖和胆固醇水平升高的有前途的候选药物。GC-1[3,5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-异丙基苄基)-苯氧乙酸]能够降低低密度脂蛋白胆固醇，在大鼠、小鼠和猴子的研究中，其效力比阿托伐他汀(立普妥(c))高出600- 1400倍，约为2 -3倍。结果:为了研究GC-1的特异性，我们解决了与GC-1络合的两种异构体的晶体结构并进行了分子动力学模拟。晶体结构表明，在TRalpha中，Arg228以多种构象被观察到，这是由GC-1和Ser277或TRbeta中相应的天冬酰胺(Asn331)之间相互作用的差异所触发的效应。TRbeta对应的Arg282仅以一种稳定构象被观察到，与配体有效相互作用。分子动力学支持这一模型:我们的模拟表明，在TRalpha中可以观察到Arg228的多种构象，其中配体与配体或与Ser277残基强烈相互作用。相比之下，TRbeta观察到单一稳定的Arg282构象，其中它与GC-1和Asn331都有强烈的相互作用。结论:我们的分析表明，GC-1选择性的关键因素是氧乙酸酯氧的存在和相对于T3氨基的缺乏。 These results shed light into the beta-selectivity of GC-1 and may assist the development of new compounds with potential as drug candidates to the treatment of hypercholesterolemia and obesity.