获得在甲状腺激素受体配体选择性通过熵。
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马丁内斯L, Nascimento, Nunes调频,菲利普K, Aparicio R,迪亚斯SM, Figueira AC,林JH,阮P, Apriletti JW,七巧板FA,巴克斯特JD,韦伯P, Skaf女士,Polikarpov我
获得在甲状腺激素受体配体选择性通过熵。
《美国国家科学院刊S a . 2009年12月8日;106(49):20717 - 22所示。doi: 10.1073 / pnas.0911024106。Epub 2009年11月19日。
- PubMed ID
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19926848 (在PubMed]
- 文摘
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核受体药物目标很重要,但家庭成员之间的相似性造成的困难在获得高度选择性的化合物。合成配体为甲状腺激素(TH)选择性β受体(TRbeta)与TRalpha降低胆固醇和脂肪,而不影响心率;因此,重要的是要理解TRbeta-selective绑定。绑定3选择性配体(GC-1、KB141 GC-24)的特点是在原子水平;优惠绑定取决于nonconserved残渣(asn - 331β)TRbeta配体结合腔(LBC)和GC-24获得额外的选择性从一个庞大的侧基插入LBC的延伸,只有打开了配体。这里我们报告,自然届3、5、3 ' -triodothyroacetic酸(双向可控硅)展品TRbeta选择性的一个以前从未发现过的机制。TR x射线配体的结构揭示了更好地适应TRalpha LBC。的TRbeta LBC,然而,相对于TRalpha扩张的双向可控硅(549(3)与461年(3)),和分子动力学模拟显示,水占据了额外的空间。增加溶解补偿弱TRbeta和允许更大的灵活性与配体的相互作用,双向可控硅的羧基在TRalpha TRbeta比。我们建议这种效应导致较低的限制和降低自由能之间的交互双向可控硅和TRbeta解释subtype-selective绑定。 Similar effects could potentially be exploited in nuclear receptor drug design.