人类thymidylate合酶的晶体结构:结构机制指导基质活性部位。
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希弗CA,克利夫顿IJ Davisson VJ,桑蒂DV, Stroud RM
人类thymidylate合酶的晶体结构:结构机制指导基质活性部位。
生物化学,1995年12月19日,34 (50):16279 - 87。
- PubMed ID
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8845352 (在PubMed]
- 文摘
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人类thymidylate合酶的晶体结构,抗癌药物的目标,决心3.0分辨率和精制结晶剩余的17.8%。结构牵连到酶的对接机制促进基质活性部位。这种机制涉及大约180度的活性部位的扭循环,旋转在邻近的残留184年和204年,涉及订购的外部,真核生物循环特征明显的关闭特定的活性部位在衬底绑定。高度保守的,但eukaryote-specific插入十二残留90 - 101 (h117 - 128),和八个残留物在156年和157年之间(h146-h153)是已知α螺旋在其他真核生物,和接近躺在蛋白质以外的地区无序电子密度的晶体形式。两个半胱氨酸(半胱氨酸202 (h199)和213年(h210)]是足够接近每个亚基形成二硫键,和第三个半胱氨酸(半胱氨酸183 (h180))定位形成二硫键的活性部位半胱氨酸(半胱氨酸198 (h195)] unliganded构象。人类特有的氨基末端27残留物,TS,包含8脯氨酸残基,也在无序区域电子密度,和可能是灵活的衬底之前绑定。耐药性突变、Y6H授予4倍减少FdUMP亲和力和8倍减少kcat转储的反应。尽管间接连接到活跃的站点,电阻的结构提出一种机制可能涉及到结构的变化。这个结构提供了一个独特的机会为基于结构的药物设计旨在人类酶的unliganded形式。