人类thymidylate合成酶的结构建议化疗的优势与非竞争性抑制剂。
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Phan J, Steadman DJ, Koli年代,叮WC,小W,邓拉普RB,伯杰SH, Lebioda L
人类thymidylate合成酶的结构建议化疗的优势与非竞争性抑制剂。
J生物化学杂志。2001年4月27日,276 (17):14170 - 7。Epub 2001年1月24日。
- PubMed ID
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11278511 (在PubMed]
- 文摘
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Thymidylate合成酶(TS)是一个主要的目标在大肠癌的化疗和其他肿瘤。耐药性的出现,相关的治疗往往是癌细胞的TS含量增加,这与消除TS绑定自己的信使rna药物绑定后,反馈调节机制,和/或增加稳定细胞内降解TS.drug复合物(与unliganded TS)。人类TS的活性部位循环(高温超导)有一个独特的构象导致旋转180度相对于其在细菌TSs的取向。在这种构象,催化半胱氨酸酶必须是不活跃的,因为不再是定位在配体结合的口袋里。下令溶剂获得高分辨率的晶体结构数据(2.0)表明,活性构象促进循环mRNA绑定和胞内酶的降解。荧光的研究支持这一假设,表明在溶液中活跃的和不活跃的形式的高温超导。绑定的磷酸盐离子平衡向活性构象转变;随后转储绑定反转平衡活性形式。因此,通过稳定的TS抑制活性构象应该导致电阻小于与目前使用的药物,观察其类似物的基质,转储和CH (2) H(4)叶酸,并绑定在活性部位,促进活性构象。的存在N末端的一个扩展本地高温超导对动力学属性或晶体结构没有显著的影响。