结构表征和药效学的影响一个口服有效11 beta-hydroxysteroid脱氢酶1型抑制剂。
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王黑尔C, Veniant M, Z,陈M,麦考密克J, Cupples R, Hickman D,最小值X, Sudom,徐H,松本G, Fotsch C, Jean DJ小圣王
结构表征和药效学的影响一个口服有效11 beta-hydroxysteroid脱氢酶1型抑制剂。
化学生物药物洗脱支架。2008年1月,71 (1):36-44。Epub 2007年12月7日。
- PubMed ID
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18069989 (在PubMed]
- 文摘
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11 beta-hydroxysteroid脱氢酶1型调节糖皮质激素作用和抑制这种酶是一种可行的治疗策略治疗2型糖尿病和代谢综合征。在这里,我们报告一个有效和选择性11 beta-hydroxysteroid脱氢酶1型抑制剂绑定模式阐明从co-crystal结构与人类11 beta-hydroxysteroid脱氢酶1型。抑制剂是绑定到类固醇结合口袋使催化中心和溶剂之间的联系渠道。抑制剂绑定了两个直接催化主题的氢键相互作用涉及Tyrosine183 Tyr-X-X-X-Lys Alanine172。此外,抑制剂使许多疏水性相互作用酶和辅助因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(减少)。在精益C57BL / 6小鼠,化合物抑制体内和体外11 beta-hydroxysteroid脱氢酶1型活动方式存在剂量依赖的相关性。抑制效应与等离子体化合物浓度,表明有一个清晰的药代动力学和药效学的关系。此外,在同一剂量用于药代动力学/药效学研究,抑制剂没有导致急性肾上腺轴的激活小鼠模型,表明这种化合物表现出生物效应以最小的激活肾上腺轴的风险。