分析三种晶体结构决定的5-methyl-6-N-methylanilino pyridopyrimidine antifolate复杂的人类二氢叶酸还原酶。
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科迪V,勒夫特小,Pangborn W, Gangjee
分析三种晶体结构决定的5-methyl-6-N-methylanilino pyridopyrimidine antifolate复杂的人类二氢叶酸还原酶。
Acta Crystallogr D Crystallogr杂志。2003年9月,59 (Pt 9): 1603 - 9。Epub 2003年8月19日。
- PubMed ID
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12925791 (在PubMed]
- 文摘
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结构数据报告的第一个例子的antifolate抑制剂2,4-diamino-5-methyl-6 - [(3 ', 4 ', 5 ' -trimethoxy-N-methylanilino)甲基]pyrido [2, 3 - d]嘧啶(1)在复杂与人类二氢叶酸还原酶(hDHFR)和NADPH。小结晶条件的差异导致了两种不同的生长形式的二进制复杂。额外的结构测定晶体的三元复杂hDHFR NADPH和(1)生长在类似条件下也报道。衍射数据收集到2.1的决议从hDHFR R3晶格三元复杂NADPH和(1)和一项决议从2.2二进制复杂。2.1数据收集也决议从二进制复杂hDHFR和(1)正方P4的第一个例子(3)2(1)2格。这些结构之间的分子间联系的比较揭示了骨架构象差异(1.9 - -3.2),灵活的循环区域(残留40-46,77 - 83和103 - 107年),反映了菱形的包装环境差异和正方空间组织。包装环境的分析表明,正方晶格更紧密,作为反映在规模较小的V (M)值和较低的溶剂内容。抑制剂的构象(1)各结构相似,也观察到类似TMQ,父喹唑啉化合物。这一系列的活动概要5-deaza n -非经典的trimethoxybenzyl抗表明N10-CH(3)取代(1)最大的力量和选择性刚地弓形虫DHFR (tgDHFR)较其h或N-CHO类似物。模型tgDHFR活性部位显示优惠接触(1)不存在于人类或卡氏肺孢子虫DHFR结构。 Differences in the acidic residue (Glu30 versus Asp for tgDHFR) affect the precise positioning of the diaminopyridopyrimidine ring, while changes in other residues, particularly at positions 60 and 64 (Leu versus Met and Asn versus Phe), involve interactions with the trimethoxybenzyl substituents.