四氢喹唑啉抗叶酸剂与人及卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶配合物的结构测定:酶选择性与立体化学的相关性。
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Cody V, Luft JR, Pangborn W, Gangjee A, Queener SF
四氢喹唑啉抗叶酸剂与人及卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶配合物的结构测定:酶选择性与立体化学的相关性。
生物晶体学报，2004年4月;60(Pt 4):646-55。Epub 2004 3月23日。
- PubMed ID
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15039552 (PubMed视图］
- 摘要
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结构数据首次报道了四氢喹唑啉抗叶酸酯(6R,6S)-2,4-二氨基-6-(1-吲哚甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉(1)及其三甲氧基类似物(6R,6S)-2,4-二氨基-6-(3'，4'，5'-三甲氧基苄基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉(2)作为二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制剂配合物，来自人类(hDHFR)和卡氏肺囊虫(pcDHFR)来源。吲哚啉类似物(1)与NADPH和hDHFR (1.9 A分辨率)以及pcDHFR (2.3 A分辨率)结晶为三元配合物，而三甲氧基喹唑啉类似物(2)与hDHFR在两个多态菱形R3晶格中结晶为二元配合物:R3(1)到1.8 A分辨率和R3(2)到2.0 A分辨率。对这些有效和选择性dhfr抑制剂复合物的结构分析显示，每个结构中都有优先结合的6s -赤道异构体。这种结构与天然四氢叶酸底物的结构相似;也就是6S。这些数据还表明，在hDHFR和pcDHFR三元配合物(1)中，吲哚环都是部分无序的，具有两种不同结构的静态构象。这些构象也与四氢喹唑啉的三甲氧基苄基环所观察到的构象不同(2)。pcDHFR-NADPH-(1)三元配合物中柔性环23的紊乱与辅因子烟酰胺核糖环的紊乱也存在相关性。将刚地弓形虫DHFR (tgDHFR)序列与其他DHFR序列进行比较，可以深入了解序列和构象在抑制剂结合偏好中的作用，这可能有助于设计具有特定DHFR选择性的新型抗叶酸剂。