相关性的卡式肺和人类二氢叶酸还原酶抑制剂动力学与结构数据为人类活性位点突变酶复合物。
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科迪V,步伐J,马金J, Piraino J,女王科幻,Rosowsky A
相关性的卡式肺和人类二氢叶酸还原酶抑制剂动力学与结构数据为人类活性位点突变酶复合物。
生物化学。2009年3月3,48(8):1702 - 11所示。doi: 10.1021 / bi801960h。
- PubMed ID
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19196009 (在PubMed]
- 文摘
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理解特定的活性位点残基的作用赋予选择性二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制致病菌如卡氏肺孢子虫(pc)或卡式肺(pj),艾滋病的病原体肺炎,需要评估这些残留在人体酶的作用。我们报告的第一个动力学参数从pjDHFR DHFR pcDHFR与甲氨蝶呤(MTX)、甲氧苄氨嘧啶(TMP)和其强大的模拟,PY957。我们也报告活性位点突变的诱变和动力学分析蛋白质在35和64人(h) DHFR hDHFR三元配合物的晶体结构决定的NADPH和PY957野生型DHFR酶,单一突变蛋白,Gln35Lys,和两个双突变体蛋白,Gln35Ser / Asn64Ser和Gln35Ser / Asn64Phe。这些替换成人类DHFR氨基酸在这些网站找到机会致病菌pcDHFR (Q35K / N64F)和pjDHFR (q35 /至今)。K (i)抑制常数PY957显示最大效力的复合N64F单一突变蛋白(5.2海里),其次是野生型pcDHFR (K (i) 22 nM)然后野生型hDHFR酶(K (i) 230海里)。结构数据显示重要的结合构象的变化相互作用的PY957 hDHFR q35 / N64F突变蛋白复合物相比其他hDHFR突变蛋白复合物和pcDHFR三元复杂。PY957构象的观察到的野生型DHFR类似于单一突变蛋白。这些数据支持了假设的PY957增强选择性pcDHFR部分由于贡献37和69 (pcDHFR编号)。这一观点将帮助更多的选择性抑制剂的设计目标这些投机取巧的病原体。