细胞外结构组织因子和因子VIIa抑制BPTI突变。
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张E,圣查尔斯•R Tulinsky
细胞外结构组织因子和因子VIIa抑制BPTI突变。
J杂志。1999年2月5日,285 (5):2089 - 104。
- PubMed ID
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9925787 (在PubMed]
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事件启动凝血的外在途径是凝血因子VIIa协会(VIIa) cell-bound受体,组织因子(TF),暴露于血液循环后组织损伤和/或血管损伤。TF的天然抑制剂。VIIa复杂是第一个Kunitz域的组织因子途径抑制剂(TFPI-K1)。TF的结构。VIIa可逆抑制和一个强有力的(Ki = 0.4海里)牛胰脏胰蛋白酶抑制剂(BPTI)突变(5课时),TFPI-K1同族体,已经确定在2.1一项决议。当绑定到TF,四个假定一个扩展域VIIa分子构象与轻链包装框架的两个域TF代数余子式。5课时抑制剂associates的活性部位VIIa类似trypsin-bound BPTI,但周边附近的几个独特的交互网站,没有观察到后者。大多数的交互是极地和涉及突变的位置5课时。的八个合理工程突变区分从BPTI 5课时,七个参与有效互动稳定酶抑制剂与四个联系人VIIa独有的贡献。5课时复杂。两个额外的独特交互VIIa序列将残留的区别:之间的盐桥Arg20 5课时和Asp60插入VIIa循环,和之间的氢键Tyr34O抑制剂和Lys192NZ的酶。 These interactions were used further to model binding of TFPI-K1 to VIIa and TFPI-K2 to factor Xa, the principal activation product of TF.VIIa. The structure of the ternary protein complex identifies the determinants important for binding within and near the active site of VIIa, and provides cogent information for addressing the manner in which substrates of VIIa are bound and hydrolyzed in blood coagulation. It should also provide guidance in structure-aided drug design for the discovery of potent and selective small molecule VIIa inhibitors.