激活突变筛选提供神经母细胞瘤的治疗目标。
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激活突变筛选提供神经母细胞瘤的治疗目标。
大自然。2008年10月16日,455 (7215):975 - 8。doi: 10.1038 / nature07397。
- PubMed ID
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18923525 (在PubMed]
- 文摘
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神经母细胞瘤、胚胎性外周交感神经系统的肿瘤,约占所有死亡人数的15%占儿童癌症。高危神经母细胞瘤正在快速进步;即使有密集化疗骨髓,复发是很常见的,几乎总是致命的。在这里,我们报告的检测未知突变筛选基因,编码受体酪氨酸激酶,在8%的主要神经母细胞瘤。5非同义序列变异被发现在碱性的激酶结构域,其中3例躯体,两种系。最常见的突变,F1174L,还确定了三种不同的神经母细胞瘤细胞系。筛选互补dna编码F1174L R1275Q变异,而不是野生型碱性cDNA、转换interleukin-3-dependent小鼠造血的Ba / F3细胞cytokine-independent增长。Ba / F3细胞表达这些突变是敏感的小分子抑制剂筛选,TAE684 (ref。4)。此外,两个人类神经母细胞瘤细胞系窝藏F1174L突变也敏感的抑制剂。细胞毒性与增加大量的细胞凋亡以TdT-mediated dUTP尼克结束标签(TUNEL)。短发卡RNA(成分)介导击倒在神经母细胞瘤细胞株筛选表达F1174L突变也导致细胞凋亡和细胞增殖。 Thus, activating alleles of the ALK receptor tyrosine kinase are present in primary neuroblastoma tumours and in established neuroblastoma cell lines, and confer sensitivity to ALK inhibition with small molecules, providing a molecular rationale for targeted therapy of this disease.