在复杂结构的人类dihydroorotate脱氢酶抗增殖剂。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
刘,Neidhardt EA,格罗斯曼,Ocain T, Clardy J
在复杂结构的人类dihydroorotate脱氢酶抗增殖剂。
结构。2000年1月15;8(1):男性。
- PubMed ID
-
10673429 (在PubMed]
- 文摘
-
背景:Dihydroorotate脱氢酶(DHODH)催化第四新创生物合成的关键步骤嘧啶。作为人类T细胞迅速增殖新创嘧啶生物合成有特殊要求,小分子DHODH抑制剂组成一个有吸引力的治疗自身免疫性疾病,免疫抑制,和癌症。无论是人类DHODH的结构还是任何成员的家庭是已知的。结果:人类DHODH复杂的高分辨率的晶体结构与两个不同的抑制剂已经解决了。获得的初始阶段是用多波长反常衍射逐步selenomethionine-containing DHODH。的结构被精制结晶R因素决议1 16.8%和16.2%。6和1.8抑制剂相关brequinar leflunomide,分别。结论:人类DHODH有两个域:一个α/ beta-barrel域包含活性部位和一个α螺旋域形成的隧道主要活性部位。两种抑制剂共享一个共同的结合位点在这个隧道,和不同的绑定地区管理药物敏感性或耐药性。人类DHODH的活性位点通常是类似于之前报道的细菌活性部位。 The greatest differences are that the catalytic base removing the proton from dihydroorotate is a serine rather than a cysteine, and that packing of the flavin mononucleotide in its binding site is tighter.