晶体结构的人类AKT1变构抑制剂揭示激酶抑制的新模式。
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吴WI, Voegtli WC, Sturgis霍奇金淋巴瘤,迪桑FP, Vigers GP, Brandhuber BJ
晶体结构的人类AKT1变构抑制剂揭示激酶抑制的新模式。
《公共科学图书馆•综合》。2010年9月23日,5 (9):e12913。doi: 10.1371 / journal.pone.0012913。
- PubMed ID
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20886116 (在PubMed]
- 文摘
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AKT1 (NP_005154.2)是一个AGC丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员参与细胞代谢、生长、增殖和生存。这三个人类AKT同功酶是高度同源蛋白质多域重叠和不同的细胞功能。AKT通路的失调已经被确认在多种人类癌症。几个临床试验正在进行中测试AKT通路抑制剂在治疗癌症的功效。最近,一系列AKT isozyme-selective变构抑制剂已报告。他们需要的存在pleckstrin-homology (PH)和一种蛋白激酶的激酶域,但是他们的绑定模式尚未阐明。我们这里现在2.7决议co-crystal结构包含PH值和激酶域的人类AKT1选择性变构抑制剂绑定接口中。结构揭示了PH值和激酶域之间的相互作用,以及关键氨基酸残基调解绑定AKT1的抑制剂。我们的工作也揭示了一个复杂的酶调节平衡的一种蛋白激酶,在PH值领域似乎锁的激酶活性构象和激酶域扰乱了磷脂结合位点的PH值域。这些信息在AKT1进步我们的知识结构和监管,从而提供了结构基础解释不同类型的一种蛋白激酶抑制剂的影响和设计选择的。