的致癌突变的分子机制改变膜定位:Glu17Lys修改PIP脂质特异性AKT1 PH值的域。
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Landgraf KE,起球C, Falke JJ
的致癌突变的分子机制改变膜定位:Glu17Lys修改PIP脂质特异性AKT1 PH值的域。
生物化学。2008年11月25日,47 (47):12260 - 9。doi: 10.1021 / bi801683k。
- PubMed ID
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18954143 (在PubMed]
- 文摘
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蛋白质激酶AKT1多个信号通路调节细胞功能所必需的。氨基端PH域(AKT1 PH值)结合罕见信号磷脂磷脂酰肌醇3,4,5-trisphosphate(π(3、4、5)P(3)],导致质膜定位和phosphoactivation AKT1包围的激酶。最近,发现Glu17Lys AKT1突变的PH值域与多种人类癌症。这种突变既定目标AKT1 PH域的质膜一个未知的机制,从而促进本构AKT1激活和肿瘤形成。阐明分子机制本构质膜定位,这个工作比较孤立的野生型的膜对接反应和E17K AKT1 PH域。体外研究表明,E17K突变显著增加了本构的亲和质膜脂质π(4、5)P (2)。结果π(4、5)P(2)平衡亲和力的区别标准π(4、5)P(2)传感器,PLCdelta1 PH域。动力学研究表明,E17K对PIP脂质结合产生的影响主要从静电离解速率的调制。膜定位分析在活细胞中确认的本构针对E17K AKT1 PH质膜,像PLCdelta1 PH值,源于π(4、5)P(2)绑定。总体来看,证据表明,分子机制E17K癌症是扩大目标脂质选择性,允许高亲和性结合π(4、5)P (2)。 Moreover, the findings strongly implicate the native Glu17 side chain as a key element of PIP lipid specificity in the wild-type AKT1 PH domain. Other PH domains may employ an analogous anionic residue to control PIP specificity.