结构分析的抑制机制,变构激活HER2蛋白激酶结构域的。
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Aertgeerts K,弧拱R,矢野J,公元前唱,邹H,斯奈尔G,詹宁斯,Iwamoto K, Habuka N, Hirokawa,石川T, T田中,杨爱瑾H,太Y, Sogabe年代
结构分析的抑制机制,变构激活HER2蛋白激酶结构域的。
J生物化学杂志。2011年5月27日,286 (21):18756 - 65。doi: 10.1074 / jbc.M110.206193。Epub 2011年3月30日。
- PubMed ID
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21454582 (在PubMed]
- 文摘
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异常信号ErbB家族成员的人类表皮生长因子2 (HER2)和表皮生长因子受体(EGFR)与许多人类癌症,和HER2表达是人类疾病的复发和预后的预测。小分子激酶抑制剂的EGFR和HER2和表皮生长因子受体都有获得批准用于治疗癌症。我们提出的第一个高分辨率的晶体结构的激酶结构域HER2在复杂的选择性抑制剂理解蛋白质激活,在分子水平上抑制和功能。HER2激酶结构域结晶的二聚体和提出证据的变构机制激活比得上之前报道激活表皮生长因子受体和HER4机制。独特的HER2 Gly-rich地区后,阿尔法螺旋C负责增加活性部位中的构象的灵活性,可以解释内在催化活性较低为HER2之前报道。此外,我们解决了晶体结构的EGFR激酶域的复杂与HER2 /表皮生长因子受体双重抑制剂(tak - 285)。与之前报道的动态和静态EGFR激酶结构域结构给洞察HER2和EGFR抑制机制,可以帮助指导新癌症药物的设计和开发与改进的能力和选择性。