结构的人类M2毒蕈碱的乙酰胆碱受体拮抗剂。
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哈加K,克鲁斯AC, H, Yurugi-Kobayashi T, Shiroishi M,张C, Weis WI,冈田克也T, Kobilka BK,小林哈加T, T
结构的人类M2毒蕈碱的乙酰胆碱受体拮抗剂。
大自然。2012年1月25日,482 (7386):547 - 51。doi: 10.1038 / nature10753。
- PubMed ID
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22278061 (在PubMed]
- 文摘
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自主神经系统的副交感神经分支调节多个器官系统的活动。毒蕈碱的受体G-protein-coupled公布的乙酰胆碱受体调节响应的副交感神经。他们在无意识的监管机关的角色和中枢神经系统功能使他们广泛的疾病的潜在治疗靶点。M2毒蕈碱的乙酰胆碱受体(M2受体)对心血管功能的生理控制至关重要的激活G-protein-coupled内心整流钾通道,并特别感兴趣,因为其广泛的药理特性orthosteric和变构配体。这里我们报告antagonist-bound人类M2受体的结构,第一个人类的乙酰胆碱受体结构特征,对我们的知识。中间的拮抗剂3-quinuclidinyl-benzilate结合长水通道的扩展大约三分之二通过膜。orthosteric绑定口袋是由氨基酸是相同的在所有5个毒蕈碱的受体亚型,和股票结构同源性与其他功能无关的乙酰胆碱结合蛋白从不同的物种。一层酪氨酸残基形成一个芳香帽限制离解的配体。变构配体的结合位点被映射到残留在入口处附近绑定口袋这芳香帽。M2受体的结构提供了洞察发展的挑战subtype-selective为毒蕈碱的受体和配体变构调节的倾向。