对人类谷氨酸羧肽酶II药效团口袋的结构洞察。
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Barinka C, Rovenska M, Mlcochova P, Hlouchova K, Plechanovova A, Majer P, Tsukamoto T, Slusher BS, Konvalinka J, Lubkowski J
对人类谷氨酸羧肽酶II药效团口袋的结构洞察。
中华医学化学杂志2007 7月12日;50(14):3267-73。Epub 2007 6月14日。
- PubMed ID
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17567119 (PubMed视图］
- 摘要
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抑制谷氨酸羧肽酶II (GCPII)已被证明是神经保护的多个临床前模型，其中失调的谷氨酸传递涉及。在这里，我们报道了人GCPII与三种谷氨酸模拟物/衍生物，2-(磷甲乙基)戊二酸(2- pmpa)，半硫质酸(QA)和l -丝氨酸o -硫酸酯(L-SOS)配合物的晶体结构，分辨率分别为1.72,1.62和2.10 A。尽管抑制剂的远端部分存在结构差异，但这三种化合物在GCPII的药效团(即S1')袋中具有相似的结合模式，在那里它们通过极性和范德华相互作用的组合而稳定。抑制剂远端部分的结构多样性导致S1’位点的重排，这对于酶和抑制剂之间的有效相互作用是必要的。这里提出的一组结构，结合现有的生化数据，说明了GCPII药效团口袋的灵活性，并强调了有效的GCPII抑制所需的结构特征。这些发现有助于未来基于结构的新型GCPII抑制剂的合理药物设计。