热力学和结构引导设计基于他汀类的抑制剂3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A还原酶。
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萨维尔RW,账单E,博尔顿G,布拉顿LD,鬼马小精灵问,邓巴JB,哈里斯女士,Hutchings RH,肯尼迪RM,拉森SD,帕夫洛夫斯基,Pfefferkorn是的,班布里奇G
热力学和结构引导设计基于他汀类的抑制剂3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A还原酶。
J地中海化学。2008年7月10日,51(13):3804 - 13所示。doi: 10.1021 / jm7015057。Epub 2008 6月10。
- PubMed ID
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18540668 (在PubMed]
- 文摘
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临床研究表明他汀类药物,3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A还原酶抑制剂(HMGR),有效降低死亡率水平与心血管疾病有关;然而,2 - 7%的病人可能经历statin-induced肌痛,限制遵守治疗方案。高分辨率的晶体结构、热力学绑定参数和生化数据被用来设计与改善HMGR亲和力和他汀类抑制剂治疗指数相对于statin-induced肌痛。这些研究促进了咪唑1的识别作为一个强有力的抑制剂(IC 50 = 7.9海里)的hepatoselectivity(> 1000倍),体内疗效好。1的绑定HMGR被发现enthalpically驱动δH为-17.7千卡/ M。此外,一系列的第二部小说的双环pyrrole-based抑制剂被确认,感应顺序蛋白质HMGR皮瓣。订购衬底中检测出复杂的类似,但没有被报道在以前的他汀类药物与HMGR抑制剂复合物。