识别的二芳基phosphate-binding网站酪氨酸蛋白磷酸酶1 b:抑制剂设计的范例。
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沙利文Puius丫,赵Y, M,劳伦斯DS, Almo SC,张ZY
识别的二芳基phosphate-binding网站酪氨酸蛋白磷酸酶1 b:抑制剂设计的范例。
《美国国家科学院刊S a . 1997年12月9日,94 (25):13420 - 5。
- PubMed ID
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9391040 (在PubMed]
- 文摘
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催化地不活跃的结构突变(C215S)的人类蛋白质酪氨酸磷酸酶1 b(应用PTP1B)已经解决了高分辨率两个复合物。首先,晶体生长在bis的存在——(para-phosphophenyl)甲烷(BPPM),合成的高亲和性低分了体重nonpeptidic衬底(公里= 16 microM)和结构改进的r因子18。2%在1.9一项决议。第二,晶体生长在饱和浓度的phosphotyrosine (pTyr)和结构改进的r因子18.1%,报1.85。区别傅里叶地图显示,BPPM结合应用PTP1B在两种相互排斥的模式,一个在它占据了规范化pTyr-binding网站(活性部位),和另一个phosphophenyl一半与一组残留未观察到绑定芳基磷酸盐。第二个pTyr分子的识别在同一网站应用PTP1B / C215S-pTyr复杂证实这些残基构成低亲和力非催化芳基phosphate-binding网站。二芳基磷酸盐结合位点的识别邻近的活性部位提供了一个范例紧束缚的设计,非常具体应用PTP1B抑制剂,可以跨相邻非催化活性位点和网站。这个设计可以通过拘束在一起两个小配体,分别针对活性部位和近端非催化网站。