甲状腺激素受体(TR)alpha1和TRalpha2突变引起的甲状腺激素耐药:三个相关患者的临床、生化和遗传分析。
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Moran C, Agostini M, Visser WE, Schoenmakers E, Schoenmakers N, Offiah AC, Poole K, Rajanayagam O, Lyons G, Halsall D, Gurnell M, Chrysis D, Efthymiadou A, Buchanan C, Aylwin S, Chatterjee KK
甲状腺激素受体(TR)alpha1和TRalpha2突变引起的甲状腺激素耐药:三个相关患者的临床、生化和遗传分析。
《柳叶刀》糖尿病内分泌杂志2014年8月2日(8):619-26。doi: 10.1016 / s2213 - 8587(14) 70111 - 1。Epub 2014年6月23日。
- PubMed ID
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24969835 (PubMed视图]
- 摘要
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背景:甲状腺激素受体α基因(THRA)转录本可选择性剪接产生甲状腺激素受体(TR)alpha1或非激素结合变体蛋白TRalpha2，其功能尚不清楚。在这里，我们描述了第一批被鉴定为同时影响TRalpha1和TRalpha2的THRA突变的患者，并将他们与仅影响TRalpha1的突变而对甲状腺激素产生耐药性的患者进行比较，以描述TRalpha1和TRalpha2的相对作用。方法:我们做了临床，生化和遗传分析的指示病例和她的两个儿子。我们评估了生理和放射学特征、甲状腺功能、甲状腺激素作用的生理和生化标志物以及THRA序列。结果:患者在儿童时期表现为生长障碍、发育迟缓和便秘，尽管循环甲状腺激素浓度正常，但在使用甲状腺素治疗后得到改善。虽然我们的患者TRalpha1和TRalpha2蛋白均有杂合错义突变(Ala263Val)，但他们与TRalpha1介导的甲状腺激素耐药患者具有相似的临床特征(大头畸形、宽脸、皮瘤、运动运动困难、言语迟缓)、生化特征(游离甲状腺素:游离三碘甲状腺氨酸[T3]比值低于正常水平、总反T3低浓度、肌酸激酶高浓度、轻度贫血)和放射学特征(颅骨增厚)。Ala263Val突变体TRalpha1以显性-阴性的方式抑制正常受体的转录功能。相比之下，Ala263Val突变体TRalpha2的功能与正常突变体相当。在体外，高浓度T3恢复了Ala263Val突变体TRalpha1的转录活性，并逆转了其正常对应物的显性负性抑制。高浓度的T3恢复了患者来源的血细胞中甲状腺激素反应靶基因的表达。 INTERPRETATION: TRalpha1 seems to be the principal functional product of the THRA gene. Thyroxine treatment alleviates hormone resistance in patients with mutations affecting this gene, possibly ameliorating the phenotype. These findings will help the diagnosis and treatment of other patients with resistance to thyroid hormone resulting from mutations in THRA. FUNDING: Wellcome Trust, NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Marie Curie Actions, Foundation for Development of Internal Medicine in Europe.