一种新的抗糖尿病药,fasiglifam / tak - 875,充当ago-allosteric FFAR1调制器。
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城市C,小松H, Tsujihata Y, Maeda R, Ito R, Matsuda-Nagasumi K,佐久间K, Miyawaki K,菊池N,竹内K, Habata Y, Mori M
一种新的抗糖尿病药,fasiglifam / tak - 875,充当ago-allosteric FFAR1调制器。
《公共科学图书馆•综合》。2013年10月10;8 (10):e76280。doi: 10.1371 / journal.pone.0076280。eCollection 2013。
- PubMed ID
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24130766 (在PubMed]
- 文摘
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选择性游离脂肪酸受体1 (FFAR1) / GPR40兴奋剂fasiglifam (tak - 875),抗糖尿病药在三期开发,强化胰岛素分泌glucose-dependent的方式通过激活FFAR1表达胰腺β细胞。虽然fasiglifam显著提高血糖控制在2型糖尿病患者低血糖的风险最低在第二阶段的一项研究中,其强大的药理作用的确切机制还没有完全理解。我们证明fasiglifam充当ago-allosteric调制器部分FFAR1争胜活动。Ca(2 +)流入和胰岛素分泌化验使用细胞系和鼠标小岛,fasiglifam显示积极协同FFAR1配体gamma-linolenic酸(gamma-LA)。glucose-induced胰岛素分泌的增加fasiglifam gamma-LA,或它们的组合是完全废除FFAR1-knockout小鼠胰岛细胞。在糖尿病大鼠,insulinotropic fasiglifam抑制了药理效应降低血浆游离脂肪酸(FFA)使用脂类分解抑制剂水平,这表明fasiglifam强化胰岛素释放与等离子体内远期运费协议。点突变的FFAR1不同影响Ca(2 +)涌入活动fasiglifam gamma-LA,进一步表明这些受体激动剂可能绑定到不同的结合位点。我们的研究结果有力地表明,fasiglifam ago-allosteric调制器的FFAR1施加其影响通过代理合作内生等离子体远期运费协议在人类患者以及糖尿病的动物。这些发现将有助于我们理解fasiglifam小说作为一个有吸引力的抗糖尿病药的作用机制。