人类GPR40受体的高分辨率结构绑定到变构兴奋剂tak - 875。
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斯利瓦斯塔瓦,矢野J, Hirozane Y, Kefala G, Gruswitz F, G,斯奈尔莱恩W, Ivetac, Aertgeerts K,阮J, K詹宁斯,冈田克也
人类GPR40受体的高分辨率结构绑定到变构兴奋剂tak - 875。
自然。2014年9月4日,513 (7516):124 - 7。doi: 10.1038 / nature13494。Epub 2014 7月20。
- PubMed ID
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25043059 (在PubMed]
- 文摘
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人类GPR40受体(hGPR40),也被称为自由脂肪酸受体1 (FFAR1),是一个G-protein-coupled受体结合长链游离脂肪酸增强glucose-dependent胰岛素分泌。因此小说治疗2型糖尿病可能通过与部分或全部目标hGPR40受体激动剂。tak - 875、fasiglifam是一个口头,有效和选择性hGPR40受体部分激动剂,达到III期临床试验的潜在的治疗2型糖尿病。临床研究的数据表明,tak - 875,这是一个ago-allosteric调制器的hGPR40 (ref。3),演示了改善糖尿病患者的血糖控制和低那些潜在风险。这里我们报告hGPR40受体的晶体结构绑定到tak - 875 2.3一项决议。co-complex结构揭示了一个独特的tak - 875和绑定模式表明,进入非规范绑定通过脂质双分子层口袋里最有可能发生。原子的细节丰富的网络配体结合口袋里露出收取额外的交互不确定以前的研究,有助于清楚地了解tak - 875结合受体。hgpr40 - tak - 875结构还提供了洞察的似是而非的绑定多个配体受体,已观察到放射性配体结合和Ca(2 +)涌入试验研究。跨膜螺旋体系结构的比较与其他G-protein-coupled受体表明结晶tak - 875绑定hGPR40复杂inactive-like状态。