口服7-substituted (4-benzylphthalazin-1-yl) 2-methylpiperazin-1-yl] nicotinonitriles鞘氨醇的活性位点抑制剂1-phosphate裂合酶治疗多发性硬化症。
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维勒,Braendlin N, Beerli C,与C, Schubart,斯H, Oberhauser B, Billich
口服7-substituted (4-benzylphthalazin-1-yl) 2-methylpiperazin-1-yl] nicotinonitriles鞘氨醇的活性位点抑制剂1-phosphate裂合酶治疗多发性硬化症。
J地中海化学。2014年6月26日,57 (12):5074 - 84。doi: 10.1021 / jm500338n。2014年5月21日Epub。
- PubMed ID
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24809814 (在PubMed]
- 文摘
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鞘氨醇1-phosphate裂合酶(S1P)最近与治疗目标涉及治疗多发性硬化症(MS)、基于基因的小鼠模型研究。有效活性部位定向酶的抑制剂是未知的。在这里,我们描述的发现(4-benzylphthalazin-1-yl) 2-methylpiperazin-1-yl] nicotinonitrile 5在使用生化试验筛选,及其进一步的优化。这类化合物被发现抑制S1PL的催化活性与酶的活性部位结合,如导数的cocrystal结构31 homodimeric人类S1P裂合酶。31日引发深刻的周边T细胞数减少后口服剂量和授予在多发性硬化症的老鼠模型明显保护。总之,这部小说类的直接S1P裂合酶抑制剂提供了优秀的工具来进一步探讨T cell-targeted治疗多发性硬化症的治疗潜力和其他自身免疫和炎症性疾病。