蛋白酶体介导的糖皮质激素受体降解限制糖皮质激素的转录信号。
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Wallace AD, Cidlowski JA
蛋白酶体介导的糖皮质激素受体降解限制糖皮质激素的转录信号。
生物化学杂志，2001 11月16日;276(46):42714-21。Epub 2001 9月12日。
- PubMed ID
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11555652 (PubMed视图］
- 摘要
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配体依赖性糖皮质激素受体(GR)的下调已被证明可以限制激素的反应性，但这一过程涉及的机制尚不清楚。糖皮质激素受体是一种在配体结合时过度磷酸化的磷酸化蛋白，最近的证据表明，糖皮质激素受体的磷酸化状态在受体蛋白质周转中起着重要作用。由于磷酸化是许多蛋白质泛素化和蛋白酶体分解代谢的关键信号，我们评估了泛素-蛋白酶体通路是否在糖皮质激素受体下调和随后的糖皮质激素转录反应中起作用。用蛋白酶体抑制剂MG-132预处理表达小鼠糖皮质激素受体的COS-1细胞，可有效阻断糖皮质激素地塞米松下调糖皮质激素受体蛋白。有趣的是，MG-132和第二种蛋白酶体抑制剂β -内酯都显著增强了转染的小鼠糖皮质激素受体对糖皮质激素受体介导的报告基因表达的转录激活的激素反应。MG-132还增强了HeLa细胞内源性人糖皮质激素受体的转录活性。糖皮质激素受体泛素化的直接证据是通过免疫沉淀蛋白酶体受损细胞的细胞提取物获得的。对小鼠、人类和大鼠糖皮质激素受体的主要序列的检查已经确定了一个候选的PEST降解motif。该PEST元件内Lys-426的突变既消除了糖皮质激素受体蛋白的配体依赖性下调，同时增强了糖皮质激素受体诱导的基因表达的转录激活。与野生型GR不同，蛋白酶体抑制不能显著增强K426A突变型GR的转录活性。这些发现表明泛素-蛋白酶体通路在调节糖皮质激素受体蛋白转换中起主要作用，从而提供了一种终止糖皮质激素反应的机制。