由人糖皮质激素受体基因剪接位点缺失引起的家族性糖皮质激素耐药。
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Karl M, Lamberts SW, detra - wadleigh SD, Encio IJ, Stratakis CA, Hurley DM, Accili D, Chrousos GP
由人糖皮质激素受体基因剪接位点缺失引起的家族性糖皮质激素耐药。
中华临床内分泌杂志。1993 3;76(3):683-9。
- PubMed ID
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8445027 (PubMed视图］
- 摘要
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广泛性代偿性糖皮质激素抵抗的临床综合征的特征是皮质醇分泌增加，没有临床证据的高或低皮质醇，以及雄激素和/或矿物皮质激素过量的表现。这种情况导致糖皮质激素受体(GR)的部分失败，以调节其靶基因的转录。我们在一个荷兰家族中研究了这种综合征的分子机制，其受影响的成员有高皮质醇血症和大约一半的正常GRs，先证者是一名表现为高雄激素血症的年轻女性。利用聚合酶链式反应对GR基因alpha的9个外显子及其5'和3'侧区进行扩增和测序，我们在一个GR等位基因(delta 4)的第6外显子3'端发现了4个碱基的缺失，在所有三个受影响的成员中都删除了一个供体剪接位点。相比之下，两个未受影响的兄弟姐妹的外显子6序列是正常的。在先证者的另一个等位基因(G1220)的外显子2中，在她的一个受影响的兄弟和她未受影响的姐妹中，也发现了导致GR氨基末端结构域(天冬酰胺到丝氨酸，密码子363)氨基酸替换的单核苷酸替换。在使用重组表达载体pRShGR-Ser363和糖皮质激素反应载体小鼠乳腺肿瘤病毒-氯霉素转移酶的共转染研究中测试了该突变的功能重要性。这种氨基酸替代并没有改变糖皮质激素受体的功能。使用逆转录-聚合酶链反应，我们只能识别G1220等位基因的信使RNA转录物，而不能识别该家族中G1220突变杂合的受影响成员的δ 4等位基因。糖皮质激素受体基因的这种缺失，因此，在这个糖皮质激素耐药家族的受影响成员中，只与一个等位基因的表达和GR蛋白减少50%有关。 The mutation identified in exon 2 did not segregate with the disease and appears to be of no functional significance. The presence of the null allele was apparently compensated for by increased cortisol production at the expense of concurrent hyperandrogenism.