人糖皮质激素受体(hGR)配体结合域(LBD)的一种新的点突变导致广泛性糖皮质激素耐药:hGR LBD的C端在赋予交易活性方面的重要性。
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Charmandari E, Raji A, Kino T, Ichijo T, Tiulpakov A, Zachman K, Chrousos GP
人糖皮质激素受体(hGR)配体结合域(LBD)的一种新的点突变导致广泛性糖皮质激素耐药:hGR LBD的C端在赋予交易活性方面的重要性。
中华内分泌杂志。2005 6;90(6):3696-705。Epub 2005 3月15日。
- PubMed ID
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15769988 (PubMed视图］
- 摘要
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糖皮质激素抵抗是一种罕见的，家族性或散发性的疾病，其特征是部分终端器官对糖皮质激素不敏感。该病症的临床范围很广，从完全无症状到严重的高雄激素血症和/或矿物皮质激素过量。糖皮质激素耐药的分子基础被归因于人类糖皮质激素受体α (hgrα)基因的突变，这种突变损害了GR作用的一个或多个分子机制，从而改变了组织对糖皮质激素的敏感性。我们发现了一例新的广泛性糖皮质激素抵抗的年轻女性谁提出了长期的历史疲劳，焦虑，高雄激素血症和高血压。该疾病是由hGRalpha基因2318位点(外显子9)的一种新型杂合突变(T—>C)引起的，该突变导致受体配体结合域773位点的亮氨酸被脯氨酸取代。我们系统地研究了天然突变体hGRalphaL773P破坏糖皮质激素信号转导的分子机制。与野生型hGRalpha相比，hGRalphaL773P转激活糖皮质激素诱导的小鼠乳腺肿瘤病毒启动子的能力降低了2倍，对野生型受体产生了主要的负面影响，对配体的亲和力降低了2.6倍，表现出延迟的核易位(30分钟vs. 12分钟)，并且，尽管它保留了与DNA结合的能力，但在体外与gr相互作用蛋白1共激活子的相互作用异常。我们得出结论，hGRalpha配体结合域的羧基端通过改变这种复合转录因子的多种功能，在赋予其交易活性方面极其重要。