铂- dna加合物序列依赖效应的结构基础。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
Ramachandran S, Temple BR, Chaney SG, Dokholyan NV
铂- dna加合物序列依赖效应的结构基础。
核酸研究，2009年5月;37(8):2434-48。doi: 10.1093 / nar / gkp029。Epub 2009 3月2日。
- PubMed ID
-
19255091 (PubMed视图］
- 摘要
-
铂基抗癌药物顺铂(CP)和奥沙利铂(OX)在疗效和分子机制上的差异被推测部分是由于细胞和损伤识别蛋白对基因组DNA中相邻鸟嘌呤上形成的CP和OX加合物的不同结合亲和力。HMGB1a对CP- gg加合物表现出较高的结合亲和力，CP-和OX-GG加合物之间的区别程度取决于加合物两侧的碱基。然而，这种差异结合的结构基础尚不清楚。在这里，我们表明CP-和OX-GG加合物的构象动力学是不同的，并依赖于加合物的序列上下文。在TGGA序列背景下，Pt-GG加合物的分子动力学模拟显示，尽管CP-和OX-GG加合物的主要构象相似，但次要构象不同。利用pt -胺与相邻DNA碱基之间的氢键形成模式，我们确定了Pt-DNA采样的主要构象和次要构象。我们发现，仅由CP-GG加合物采样的少量构象表现出有利于HMGB1a与CP-GG加合物结合的结构性质，这可能解释了其与CP-GG加合物具有较高的结合亲和力，而由于其环已烷环的限制，这些构象没有被OX-GG加合物采样，这可能解释了在TGGA序列中，HMGB1a与OX-GG加合物的结合亲和力可以忽略不计。基于这些结果，我们假设OX的环己烷环的约束影响了OX- gg加合物与CP-GG加合物所探索的DNA构象，这可能影响了hmg -结构域蛋白对Pt-GG加合物的结合亲和力，并且这些构象进一步受到Pt-GG加合物DNA序列上下文的影响。