DPP-IV催化残基参与enzyme-saxagliptin复杂的形成。

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基士麦茨勒WJ, Yanchunas J, Weigelt C, K, Klei他谢D,张Y, Corbett M,田村JK,他B,哈曼LG, Kirby女士,Marcinkeviciene J

DPP-IV催化残基参与enzyme-saxagliptin复杂的形成。

蛋白质科学。2008年2月,17 (2):240 - 50。doi: 10.1110 / ps.073253208。

PubMed ID

18227430 (在PubMed

]

文摘

DPP-IV的抑制saxagliptin提出了通过形成共价但发生可逆的复杂。评估进一步抑制的机理,我们确定的x射线晶体结构DPP-IV: saxagliptin复杂。这个结构揭示了共价附件S630和抑制剂腈碳(切断之间距离< 1.3)。调查是否这是辅助催化丝氨酸补充His-Asp二分体,我们生成的两个突变体DPP-IV, S630A H740Q,和化验抑制剂结合的能力。DPP-IV H740Q绑定saxagliptin与减少约1000倍的亲和力相对于DPP-IV WT,虽然DPP-IV S630A显示没有证据抑制剂具有约束力。模拟saxagliptin缺乏腈组显示不变绑定属性这两个突变体蛋白,突显出重要作用S630和H740在共价键形成S630和saxagliptin之间。进一步支持系统,抑制saxagliptin,核磁共振光谱enzyme-saxagliptin复合物显示三个在前场的共振的出现较低的分离因素短的特征和强烈的氢键(SSHB)。比较各种野生型和突变体的核磁共振光谱DPP-IV:配体复合物使转让共振在大约14 H740 ppm。两个附加DPP-IV突变体,Y547F Y547Q,生成探测酶抑制剂的潜在稳定复杂残留,没有表现出任何差异抑制剂绑定通过ITC或核磁共振。一起以前公布的酶的数据,这里给出的结构和绑定数据强烈支持histidine-assisted S630之间的共价键形成羟基氧和腈群saxagliptin。

DrugBank数据引用了这篇文章

药物

Saxagliptin